2021年12月7日，中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所孫宇研究組在Nature Metabolism期刊在線發(fā)表題為“The flavonoid procyanidin C1 has senotherapeutic activity and increases lifespan in mice”的研究論文。該研究從機體衰老和衰老相關疾病的有效干預手段出發(fā)，從天然藥庫中篩選并發(fā)現(xiàn)葡萄籽提取物（GSE）具有清除衰老細胞的作用，而其組分PCC1能夠選擇性誘導衰老細胞凋亡。結合多種小鼠模型，研究組全面揭示了PCC1清除小鼠體內(nèi)衰老細胞、改善衰老相關疾病治療效率并延長老年小鼠壽命的顯著效果和作用機制。該研究表明，PCC1是高度具有醫(yī)學轉化價值的新一代抗衰老藥物。
機體衰老過程不僅表現(xiàn)為紅顏易逝，最讓人棘手的是伴隨發(fā)生的多種衰老相關疾病，其致病機制主要是衰老細胞在體內(nèi)不斷累積。近年來科學家首先利用基因工程手段在早衰小鼠模型中證實清除小鼠體內(nèi)衰老細胞能夠緩解早衰癥狀并延長其平均壽命，這極大地激發(fā)了人們研發(fā)選擇性清除衰老細胞藥物（國際上統(tǒng)稱為Senolytics）的熱情。研發(fā)高特異性和安全性、低毒副作用的Senolytics，已經(jīng)成為抗衰老藥物研究的主要方向。
研究人員篩選了一組天然產(chǎn)物的藥物庫，鑒定出葡萄籽提取物（GSE）能夠選擇性清除衰老細胞。鑒于GSE是一種包含多種酚類的混合物，研究人員通過HPLC-QTOF-MS分析GSE，發(fā)現(xiàn)植物成分PCC1是介導GSE發(fā)揮Senolytic作用的主要物質(zhì)，并通過多種衰老細胞模型，證明PCC1選擇性誘導衰老細胞凋亡的過程具有安全性和廣譜性。
經(jīng)由生物信息學分析PCC1對衰老細胞轉錄組的作用，發(fā)現(xiàn)衰老細胞的表達譜中SASP被PCC1顯著抑制，同時多種促凋亡因子顯著上調(diào)。有趣的是，PCC1不影響衰老細胞的DNA損傷反應，卻能激活p53-p38 MAPK促凋亡信號通路。在衰老細胞中敲低促凋亡因子Noxa和Puma的表達能減弱PCC1誘導衰老細胞凋亡的作用。深入研究發(fā)現(xiàn)PCC1進一步增加衰老細胞胞內(nèi)ROS的積累，誘導衰老細胞線粒體膜電位下降，促使線粒體內(nèi)cytochrome c釋放，從而導致細胞凋亡。在此過程中，p53是PCC1選擇性誘導衰老細胞凋亡的關鍵因子。與正常細胞相比，衰老細胞胞質(zhì)中p53水平下降，并大量轉移至細胞核中；相比之下，PCC1處理后的衰老細胞，p53出核并轉位入線粒體內(nèi)，經(jīng)p53介導的線粒體依賴性方式促使細胞發(fā)生凋亡。
研究人員隨后在多種小鼠模型中論證PCC1清除體內(nèi)衰老細胞的有效性和安全性，結果證明在自然衰老的老年小鼠模型中，PCC1能清除老年小鼠多種組織器官類型中的衰老細胞，增強小鼠生理機能并延長老年小鼠壽命。
中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所許奇霞博士后和濱州醫(yī)學院付強教授為論文的共同第一作者，孫宇研究員為論文的通訊作者。國際衰老領域多名資深科學家包括美國巴克衰老研究所Judith Campisi和美國梅奧診所James Kirkland教授等人為該項目提供了積極支持。相關工作得到國家科技部、自然科學基金委、中國科學院和湯臣倍健等項目資助。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s42255-021-00491-8
圖：PCC1間歇性給藥治療可清除老年小鼠體內(nèi)衰老細胞、緩解毛發(fā)灰白粗糙等衰老表型，最終增強機體各項生理機能并延長總體壽命。
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