2022年1月20日，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所李海鵬研究組聯(lián)合其他團(tuán)隊(duì)，在人類遺傳學(xué)領(lǐng)域的國(guó)際重要學(xué)術(shù)期刊Human Genetics在線發(fā)表了題為“Fine human genetic map based on UK10K data set”的研究論文。遺傳重組是生命進(jìn)化的基礎(chǔ)，在有性生物形成配子的過(guò)程中，來(lái)自父方和母方的染色體相互交換遺傳物質(zhì)，從而極大地增加了相鄰基因間不同等位基因的組合，豐富了遺傳多樣性。精確度量基因組不同區(qū)域的遺傳重組率，始終是生物學(xué)研究的一個(gè)熱點(diǎn)問(wèn)題。精確的遺傳重組圖譜對(duì)研究遺傳重組的發(fā)生機(jī)制，雜交育種，準(zhǔn)確定位致病突變和某一性狀的決定基因，均是非常重要的。
遺傳重組率估值的精確度，與數(shù)據(jù)中所囊括的遺傳重組次數(shù)成正比，如果數(shù)據(jù)中囊括了越多的遺傳重組事件，則遺傳重組率估值越精確，反之亦然。這一原則，無(wú)論是基于家系或單精子測(cè)序的研究，還是基于群體遺傳數(shù)據(jù)的研究，均是成立的。基于群體遺傳數(shù)據(jù)的分析，局限于已有的分析方法，很難運(yùn)用來(lái)分析大樣本。在這一研究中，研究者擴(kuò)展了前期開(kāi)發(fā)的機(jī)器學(xué)習(xí)方法，運(yùn)用新開(kāi)發(fā)的FastEPRR 2.0分析了公開(kāi)的UK10K共3,781個(gè)非相關(guān)個(gè)體（n=7,562個(gè)基因組）測(cè)序數(shù)據(jù)，基于Out-of-Africa群體歷史模型，準(zhǔn)確估計(jì)了遺傳重組率，構(gòu)建了精確的遺傳重組圖譜。總體上看，少數(shù)已知的遺傳重組熱點(diǎn)在UK10K遺傳圖譜中依然存在，但在UK10K遺傳圖譜中，遺傳重組率估值波動(dòng)較為平緩，遺傳重組異質(zhì)性較低（圖1）。為了探究樣本大小對(duì)估值的影響，研究者從UK10K數(shù)據(jù)中隨機(jī)選取了2,000、400和200個(gè)基因組測(cè)序數(shù)據(jù)，分析結(jié)果顯示，隨著樣本量的降低，遺傳重組率的估值波動(dòng)加大。上述結(jié)論并不依賴于分析時(shí)所用的群體歷史模型，研究者在使用群體數(shù)量恒定模型中也觀察到了同樣的現(xiàn)象。這一新的研究成果不但為學(xué)術(shù)界提供了精確的人類遺傳重組圖譜，并且發(fā)現(xiàn)遺傳重組在基因組上的分布可能要比目前預(yù)期的更加均勻。正如一個(gè)評(píng)審人所說(shuō)，目前對(duì)遺傳重組的研究，整個(gè)學(xué)術(shù)界傾向于發(fā)現(xiàn)越來(lái)越多的遺傳重組熱點(diǎn)，但是這篇文章卻指出了另一可能。
理論群體遺傳學(xué)領(lǐng)域有著極其完善的數(shù)學(xué)基礎(chǔ)，與機(jī)器學(xué)習(xí)中的黑盒子概念截然相反。但是研究者在2008年初，已經(jīng)準(zhǔn)確預(yù)見(jiàn)到了有監(jiān)督的機(jī)器學(xué)習(xí)對(duì)群體遺傳學(xué)的促進(jìn)作用，因此在2011年與合作者一起首次將有監(jiān)督的機(jī)器學(xué)習(xí)引入了群體遺傳學(xué)（Genetics）、并在2013年（Genetics）、2016年（G3）持續(xù)發(fā)展這一新范式。雖然有監(jiān)督的機(jī)器學(xué)習(xí)在某些方面做得比極大似然法、貝葉斯等方法更好，但是這一新范式究竟能否為進(jìn)化生物學(xué)領(lǐng)域帶來(lái)新發(fā)現(xiàn)，依然是未知的。研究者的研究結(jié)果表明，新范式帶來(lái)了新發(fā)現(xiàn)，同時(shí)也正面回應(yīng)了領(lǐng)域中某些質(zhì)疑意見(jiàn)。
中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所李海鵬研究員和華東師范大學(xué)的潘逸萱副教授為該論文的共同通訊作者。郝子謙博士和杜朋元博士為共同第一作者。該課題得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)科學(xué)院先導(dǎo)項(xiàng)目、科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和中科院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所的支持。
PubMed鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35048190
全文下載鏈接：https://rdcu.be/cFkND
UK10K鏈接：https://www.uk10k.org
圖1、各個(gè)遺傳重組圖譜中遺傳重組異質(zhì)性的統(tǒng)計(jì)。如果遺傳重組在基因組中均勻分布，此時(shí)將不存在任何遺傳重組異質(zhì)性，并且對(duì)應(yīng)曲線為對(duì)角線。如果基因組中遺傳重組異質(zhì)性越高，則有更多的遺傳重組熱點(diǎn)，對(duì)應(yīng)曲線越彎曲。
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