7月30日，國(guó)際著名學(xué)術(shù)期刊Nature Communications在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所邱菊研究組的研究成果“Activation of DR3 signaling causes loss of ILC3s and exacerbates intestinal inflammation”。該研究報(bào)道了DR3信號(hào)通路通過(guò)調(diào)控腸道3型天然淋巴細(xì)胞（group 3 innate lymphoid cell，ILC3）從而調(diào)節(jié)腸道炎癥的新機(jī)制。
死亡受體3（DR3）和它的配體TL1A被報(bào)道在炎癥性腸病（IBD）中起到重要的調(diào)節(jié)作用。過(guò)去的研究表明，DR3/TL1A信號(hào)通路能夠通過(guò)促進(jìn)Th1和Th17的免疫應(yīng)答從而在炎癥性腸病中發(fā)揮致病作用。同時(shí)還有研究表明DR3/TL1A信號(hào)通路能夠維持腸道Treg細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)水平，從而發(fā)揮免疫抑制的作用，緩解腸炎的發(fā)生。ILC3是固有免疫系統(tǒng)的重要組成部分，對(duì)于腸道免疫具有重要的調(diào)節(jié)作用，且ILC3表達(dá)高水平的DR3。然而，TL1A/DR3信號(hào)通路對(duì)ILC3s的調(diào)控機(jī)制目前仍不明確。另外，TL1A/DR3信號(hào)通路是否通過(guò)調(diào)節(jié)ILC3影響腸道炎癥也沒(méi)有被報(bào)道。
該項(xiàng)研究利用DR3激動(dòng)性抗體（α-DR3）在體內(nèi)激活TL1A/DR3信號(hào)，從而研究TL1A/DR3信號(hào)對(duì)ILC3的調(diào)控作用。研究發(fā)現(xiàn)激活DR3信號(hào)會(huì)造成大腸ILC3細(xì)胞數(shù)目的減少。利用中和性抗體中和體內(nèi)的GM-CSF和IL-23都能夠顯著地逆轉(zhuǎn)α-DR3引起的大腸ILC3減少。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，α-DR3通過(guò)活化ILC3的p38信號(hào)通路從而促進(jìn)其GM-CSF的分泌。GM-CSF分泌的增加能夠進(jìn)一步導(dǎo)致招募致炎性髓系細(xì)胞（嗜酸性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及中性粒細(xì)胞）到腸道，髓系來(lái)源細(xì)胞的浸潤(rùn)最終造成IL-23表達(dá)的增加和腸道炎癥的加重，IL-23則最終造成大腸ILC3細(xì)胞的減少。該研究利用可溶性DR3蛋白中和體內(nèi)的TL1A能夠有效地緩解α-CD40以及DSS誘導(dǎo)的腸炎。另外，α-DR3的體內(nèi)處理能夠加重DSS誘導(dǎo)的腸炎，并且α-DR3對(duì)腸炎的加重作用并不依賴于適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。更為重要的是，在ILC3缺失的情況下，α-DR3不能夠加重DSS誘導(dǎo)的腸炎，這表明α-DR3加重腸炎的作用依賴于ILC3。
綜上所述，TL1A/DR3可以通過(guò)激活I(lǐng)LC3在腸道中發(fā)揮致炎作用。α-DR3可以同時(shí)“驅(qū)逐”腸道中的ILC3，該過(guò)程依賴于GM-CSF以及髓系細(xì)胞來(lái)源的IL-23。由于ILC3在多種固有免疫腸炎中有致病作用，這種“驅(qū)逐”作用可能對(duì)持續(xù)不斷加重的腸炎和損傷有負(fù)反饋調(diào)節(jié)的意義。過(guò)去的臨床研究發(fā)現(xiàn)克羅恩氏病人的IL-22+ ILC3的百分比減少，本工作發(fā)現(xiàn)的GM-CSF/IL-23通路“驅(qū)逐”腸道中的ILC3也可能是IBD病人中IL-22+ ILC3細(xì)胞減少的機(jī)制之一。該研究對(duì)IBD的診斷、治療提供了潛在的靶點(diǎn)。
博士研究生李靖宇和石文麗為論文第一作者，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所邱菊研究員為通訊作者。該研究得到了上海交通大學(xué)同仁醫(yī)院檢驗(yàn)科盛慧明主任及其團(tuán)隊(duì)、清華大學(xué)郭曉歡教授、佛羅里達(dá)大學(xué)周亮教授的大力幫助。該研究得到了科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委及中國(guó)科學(xué)院先導(dǎo)項(xiàng)目的共同資助。該研究在上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所公共技術(shù)平臺(tái)以及動(dòng)物平臺(tái)的支持下完成。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-019-11304-8
TL1A/DR3通過(guò)作用于ILC3調(diào)控腸道免疫
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